Wien, 1755. Der aufgeklärte Mediziner und kaiserliche Leibarzt Gerard van Swieten erhält von Kaiserin Maria Theresia den Auftrag, in die entlegenen Regionen der Monarchie zu reisen. Sein Ziel: den tödlichen Aberglauben an Vampire durch Logik und Aufklärung zu beenden.
Begleitet von Graf Lacy, einem jungen Jesuitenpater und der unerschrockenen Valerie Schwertfeger, einer geflüchteten Bordellbesitzerin, beginnt eine Reise, die bald zur Prüfung von Glaube, Vernunft und menschlicher Angst wird.
In den abgelegenen Dörfern begegnen sie Misstrauen, Gewalt und einem Grauen, das allen Gesetzen der Natur widerspricht. Ein geheimnisvoller türkischer Händler rettet sie mehrfach vor Angriffen – doch je weiter sie reisen, desto stärker verschwimmen die Grenzen zwischen Realität und Aberglauben.
Als sie im verfallenen Schloss Hermersdorf Zuflucht finden, wird aus der Suche nach Wahrheit ein Kampf ums Überleben. Van Swieten, der an die Macht der Wissenschaft glaubt, wird gezwungen, sich seiner eigenen Schuld, seinen Grenzen und dem Übernatürlichen zu stellen.
Basierend auf historischen Berichten, die Bram Stoker zu seinem Dracula inspirierten, erzählt Van Swieten – Der Ursprung aller Vampirgeschichten vom Moment, in dem das Zeitalter der Aufklärung auf seine dunkelste Angst traf – und aus Vernunft Legende wurde.